蒽环类所致乳腺癌患者心脏毒性及防治的研

摘要

蒽环类抗生素是治疗乳腺癌药物的基石。但由于蒽环类药物有剂量累积的心脏毒性的负作用，临床应用受到影响。若能采取有效的预防措施，防治和减轻蒽环类抗生素的心脏毒性，将有利于乳腺癌患者的治疗，提高治愈率并减轻患者痛苦。临床研究中可见蒽环类药物所致的心脏毒性往往呈进展性、不可逆性，尤其是首次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，所以监测和预防蒽环类药物引起的心脏毒性已经引起临床上的高度重视。本文将蒽环类药物在乳腺癌治疗中所致心脏毒性的机制，特点，诊断，监测及防治作一篇综述。

引言

目前乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。环类药物由于具有较广的抗瘤谱、较高的临床疗效等优点，是治疗乳腺癌最有效的化疗药之一。但蒽环类在临床上表现的进展性和不可逆性的心脏毒性，严重危害乳腺癌患者的身体健康，甚至可能危及生命，限制了其在临床上的长期的应用，同时影响了抗肿瘤治疗及其效果。因此，减轻及消除蒽环类药物的心脏毒性作用是目前亟待解决的课题之一。

蒽环类药物所致心脏毒性的主要机制

蒽环类所致心脏毒性主要作用机制与体内产生的自由基和氧化物有关，蒽环类药物进入心肌细胞后，受到各种氧化还原酶的催化成为半醌代谢物。半醌代谢物能直接损伤心肌细胞的主要成分，尤其是细胞核，从而造成心肌损伤。同时半醌代谢物具有传递电子的功能，促使超氧阴离子和超氧化自由基生成，蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基（特别是羟自由基）生成，这些超氧化物和自由基损伤了心肌细胞中的核酸和酶，造成心肌细胞内的蛋白和脂质成分氧化，细胞结构功能发生了改变，心肌线粒体DNA损伤。据研究铁是引起组织细胞损伤的最主要因素。正常的状态下，细胞中有完整的抗自由基酶系统，这些系统可有效清除自由基，使细胞免受损伤。蒽环类药物可降低心肌细胞内负责清除自由基的内源性抗氧化剂活性，不能有效的保护心肌细胞免受损伤。通常氧化反应可以激活铁调节蛋白，致使细胞内铁沉淀增加以及转铁蛋白受体的过表达，这些过氧化反应、自由基的聚集和超氧化物的形成都可以引起细胞膜的破坏，这些反应最终引起心肌细胞的损伤。有研究表明，蒽环类的毒性代谢产物也是造成心脏毒性的原因，其机制是抑制蛋白质、核苷酸的合成及血管活性胺的释放，从而导致线粒体膜的损害，肌酸激酶活性聚集，诱导心肌细胞的凋亡，干扰钙离子稳态及呼吸链蛋白的改变。

蒽环类药物所致心脏毒性的特点

蒽环类药物导致的心脏毒性按出现时间可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。多数患者在给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。急性(一般发生在化疗后的几小时几天内，主要以心电图的改变为主，常见表现为心内传导紊乱和心律失常，特点是短暂可逆，临床上很少出现症状)、慢性(化疗后的1年内，表现为左心室功能障碍，心脏增大，最终导致心衰，临床上最常见，但症状不明显，呈隐匿性，心肌一般发生不可逆改变)、迟发性(化疗后数年，可表现为心肌病、充血性心衰。与蒽环类药物的的累积剂量有明确关系)。有研究表明：对使用蒽环类药物治疗后患者的心肌进行病理学分析，发现蒽环类药物心脏毒性的早期变化主要为细胞水肿、变性，若进一步使用蒽环类则发生心肌细胞部分或者完全缺乏肌原纤维，随着持续使用蒽环类药物心脏也发生了不可逆转的毒性。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。有关于蒽环类药物急性心脏毒性反应的报道，第一次使用阿霉素化疗后就可以出现心肌损害，一般在24小时经细胞修复后可以恢复正常。蒽环类药物对心肌细胞膜有损伤作用还可以抑制心肌细胞的生长，促进心肌细胞的凋亡。

蒽环类药物所致心脏毒性的诊断

所谓药物性心脏毒性一般指接受过药物治疗的病人，药物或者其代谢产物对心电的传递或心肌细胞的毒性作用，引起的一系列心脏病变，包括心律失常、心脏舒张或收缩功能障碍甚至心脏扩大。蒽环类药物所致心脏毒性表现为具有以下一项或者几项：①以室间隔运动降低为表现的左心室射血分数降低的心肌病变；②与充血性心衰(CHF)有关的临床症状；③存在如心动过速或第3心音奔马律等CHF相关的体征；④LVEF降低至少10％至绝对值55％，不伴有CHF症状或体征，或者LVEF较基线降低至少5％至绝对值55％，并伴随CHF的症状或者体征。

蒽环类药物所致心脏毒性的监测

对蒽环类药物所致心脏毒性的监测方法主要有心电图、超声心动图、心内膜活检、血清心肌肌钙蛋白及脑钠肽测定等。

心电图：普通的心电图对于判断心脏毒性的敏感性不高，若应用有记忆功能的心电图可以弥补其不足。

超声心动图：超声心动图作为一种非侵入性检查方法在临床上广泛应用。其中左室射血分数(LVEF)和左室缩短轴分数(FS)是评价左室收缩功能的常用指标，不仅可区分危险人群，还可有效预防心衰。但是有些早期亚临床的心肌损伤LVEF无明显表现，有报道显示接近三分之一的患者出现充血性心衰的临床表现时，LVEF仍无明显异常。

心内膜心肌活检：经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和高度敏感的方法，典型的组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞浆空泡形成、线粒体肿胀、溶酶体数量增多、脂质沉积及核仁扩大等。但是通常取标本的部位位于心脏右心室，而心脏心肌病变分布呈散在性甚至以左心室为主，所以此项检查的阳性率会大大降低甚至出现阴性的结果，所以很难成为临床的常规检查项目，而且费用较高，风险较大也限制了其大规模的临床应用。

心肌肌钙蛋白：心肌肌钙蛋白参与心肌收缩力的调节，在心肌细胞缺血缺氧发生变性坏死时，细胞膜破损，弥散进入细胞间质，随之进入外周血管和淋巴管中。它在病人血清中出现时间早，持续时间长，能较及时准确的反应出蒽环类

药物所致的早期心脏毒性，对于临床诊断心肌的损伤至关重要。心肌肌钙蛋白测定，有助于早期及中后期的急性心肌梗死诊断，尤其对于微小、小灶性心肌梗死诊断更有价值，它可以发现一些肌酸激酶不能检测出的微小心肌损害。但也有学者认为在实施化疗后24h内测定的cTnI水平对于监测而后发生的亚临床心脏毒性不敏感。

蒽环类药物所致心脏毒性的防治

虽然一些心脏毒性（AIC）基础数据并不十分清楚，但已采用一些方法在保证疗效基础上减少AIC，包括限制蒽环类累积剂量；周疗或是连续静脉输注，不过门诊患者使用不便；右丙亚胺虽能减少AIC，但有报道降低抗肿瘤疗效并导致第二肿瘤；脂质体阿霉素在乳腺癌治疗中能降低AIC，同时疗效不变，这些数据促使将用于乳腺癌中治疗，同时一项收集了十组随机对照试验的疗效和数据的Mate分析，总共入组名晚期乳腺癌患者。脂质体阿霉素化疗与传统阿霉素化疗相比，明显降低了心脏毒性的的风险（OR=0.46,95%CI0.23to0.92,p=0.03），提高了总体有效率（ORR）（OR=1.25,95%CI1.02to1.52,p=0.03）。同时，患者采用脂质体阿霉素化疗后，无进展生存期明显延长。

结论

蒽环类药物是乳腺癌辅助化疗中的基石药物，但有研究表明5%-20%的病人经蒽环类药物治疗后,在数十年内会发展成为充血性心力衰竭。所以，蒽环类药物引起的心脏毒性不容忽视。

参考文献

1.陈雅婷，世界最新医学信息文摘.年.第15卷第51期;

2.MeiyuanX.et.al,Plosone

DOI:10./journal.pone..;

转载请注明：http://www.junmaoleatherco.com/xzbzlff/4326.html