用蓝细菌来治疗心脏病
陈光风
（独立生物医学评论人）
人类自古至今就与细菌打交道，采用细菌来治疗疾病也并非多么惊奇的新闻。比如，早在十九世纪末期，WilliamB.Coley医生就发现恶性肿瘤患者在经历了感染后他们的肿瘤得到了一些缓解，因此获得了灵感，于是就将裂解的细菌注射到肿瘤病人身上，使肿瘤病人身体发热进而达到控制肿瘤的目的。其他比如采用厌氧细菌注射到肿瘤部位来治疗肿瘤的报道也有一些。
心血管疾病是我国第一大疾病，而目前的心脏疾病患者也越来越多。尽管心脏相关的疾病也有许多治疗方法，比如干细胞疗法，然而其治疗效果也有一定的限制，并且高昂的费用对于患者也是一个巨大的负担。疾病治疗的医生或者科学家总会问两个问题，一个是治疗方法有没有效果，一个是有没有更简单的治疗方法。那么，有没有简单一点的治疗心脏病的方法呢？今天要说的就是一个治疗心脏相关疾病的研究，最近，来自斯坦福大学的一组科学家小组采用一种方法很简单来研究治疗心脏相关的疾病，即向受损的心脏注射蓝细菌（cyanobacterium）来治疗心脏疾病。大家都知道，蓝细菌可以利用光来制造氧气，这篇研究报道采用的是一种学名叫做“Synechococcuselongatus”的蓝细菌，这种细菌之前一直被用来当做研究昼夜节律（circadianrhythms）的模型生物。并且，这种细菌目前在以二氧化碳为基础生产生物燃料方面也有一定的应用。此前也有报道利用这种蓝细菌来加强产生氧气和糖类物质。为何想到采用光合作用的蓝细菌来治疗心肌缺血损伤呢？这就不得不思考心肌缺血损伤之后，心脏细胞供氧不足，人体缺氧，而蓝细菌就是制造氧气的，因此就脑洞大开，没准蓝细菌可以试一试呢？当然，你也可以采用叶绿体通过显微注射进入人体细胞来制造氧气，但关键是叶绿体在动物细胞里面存活时间太短，因而你想制造一个“绿巨人”，目前还是有不少困难的
图一（JeffreyE.Cohen等，ScienceAdvances，）
既然是要注射蓝细菌到受损心脏治疗疾病，这毕竟是细菌，万一出现个什么细菌感染岂不是赔了夫人又折兵，心脏病没有治好，反而出现了感染，造成心脏中细胞的死亡就不好了。因此，首先就要看一看这种细菌与心肌细胞共同生长的状态如何，会不会杀死心肌细胞。通常我们对细菌的印象是不好的，觉得凡是细菌必然是坏的，会杀死细胞。然而，让人大跌眼镜的是，这种蓝细菌非但不会杀死心肌细胞，反而还会让心肌细胞长得好呢！如上面的图一所示，A小图采用伪彩（False-colored）将蓝细菌和心肌细胞共培养的扫描电镜图片表示出来，红色的是心肌细胞，绿色的是蓝细菌，大致可以看到这种称为“Synechococcuselongatus”的蓝细菌相比较心肌细胞而言非常小，呈现细长的棒状。B和C小图显示在荧光显微镜下面这种蓝细菌和心肌细胞的共培养，绿色的是表达绿色荧光蛋白的心肌细胞，红色圆点的表示死亡细胞的细胞核，而C小图中的不是圆形的，细长的红色条纹表示这种细菌。D小图显示加不加这种蓝细菌，对心肌细胞的细胞存活率没有影响。E小图表示蓝细菌和心肌细胞共培养的时候，若是采用光照之后，有加入蓝细菌的这一组心肌细胞，其氧气含量上升。F小图显示在缺氧环境下，心肌细胞和蓝细菌共培养，采用光照射的组比不用光的组心肌细胞存活率更高。总而言之，研究者们在这里就是想说明蓝细菌和心肌细胞共培养对心肌细胞没有坏处，反而有好处，不但不会杀死心肌细胞，反而在光照条件下对心肌细胞提供氧气。
既然已经证明这种蓝细菌对心肌细胞没有什么影响，那么就把这种细菌注射到急性心肌损伤的动物的心脏里面来观察一下其治疗心脏疾病的效果吧。如下面的图二所示，将这种蓝细菌注射到急性心肌损伤的大鼠心脏里面之后，残忍地抛开大鼠的心脏，用光线来照射，结果显示注射细菌10分钟或者20分钟之后，氧气含量明显增加（A和B小图）。C小图和D小图表明注射细菌之后，光照，能够提高心肌的温度，D小图是热成像图片，颜色越红，表明温度越高，温度越高表明心肌细胞或者受损的心脏代谢越旺盛，这说明注射蓝细菌并光照之后能够有效地改善受损心脏的代谢。E、F及G小图显示注射蓝细菌并光照能够有效改善受损心脏的功能。简之，这里研究者们就是要说明蓝细菌注射之后，光照可以有效地治疗大鼠的心脏病。
图二（JeffreyE.Cohen等，ScienceAdvances，）
有人又会问，上面的研究也就是只检测了细菌注射之后几十分钟的事情嘛，关键是这个疗效能够维持多久呢，要是疗效只维持个几十分钟，那这种治疗还有什么意思呢。不用着急，研究者们早就想到这个问题了，简单说来就是，研究者们在后面的工作中，对心脏损伤的大鼠注射这种蓝细菌，然后光照60分钟，之后观察到在长达4周的时间，大鼠的心脏功能都逐渐处于改善恢复状态。这看起来还是不错的，笼统地说，治疗一次管四个星期，还是不错的撒。当然，这毕竟是动物实验，能不能应用于人，或者在人体中的情况如何，这还得做临床试验来观察。
然而，还有一个关键性的问题是，细菌在体内会不会引起强烈的免疫反应呢？毕竟注射的蓝细菌也是外来体，非人体组织所有。如下面的图三所示，A图显示注射蓝细菌和不注射蓝细菌的动物体内CD8T细胞与CD19B细胞没有什么差别，B小图显示对照组和实验组的CD4T细胞也没有差别。有点意思的就如C和D小图所示，蓝细菌在注射到心脏24小时之后，貌似数量就大幅减少了，估计是被体内免疫系统消灭了。好在如上面讲到的，注射60分钟就能够保4周治疗，24小时之后的事情就不用管了，细菌清除掉就算了，毕竟是外来体，在身体里面生长还是可怕的。E小图显示注射4周之后，心脏组织并没有造成感染，没有脓肿形成。而F-H显示注射蓝细菌4周之后心脏组织中没有蓝细菌存在了。所以说，简单总结一下，体内的体内的免疫系统还是相当强大的，这种外来的蓝细菌在24小时后基本上就会被免疫系统清理完，然而，在这24小时之内，这种蓝细菌在光照条件下早已经发挥完治疗作用了。总之，注射这种蓝细菌从动物水平的实验来看还是比较安全的。
图三
（JeffreyE.Cohen等，ScienceAdvances，）
参考文献：
1.JeffreyE.Cohenetal.Aninnovativebiologicsystemforphoton-poweredmyocardiumintheischemicheart.Sci.Adv.;3:e
2.J.Espinosa,J.S.Boyd,R.Cantos,P.Salinas,S.S.Golden,A.Contreras,Cross-talkandregulatoryinteractionsbetweentheessentialresponseregulatorRpaBandcyanobacterialcircadianclockoutput.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,–().
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4.P.M.Shih,J.Zarzycki,K.K.Niyogi,C.A.Kerfeld,IntroductionofasyntheticCO2-fixingphotorespiratorybypassintoacyanobacterium.J.Biol.Chem.,–().
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