中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：倪佳佳，龙钰，张海清作者单位：医院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第2期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk020103引用本文：倪佳佳，龙钰，张海清.老年甲状腺功能减退症的管理[J].中国实用内科杂志,,41(2):96-99.摘要：老年人的下丘脑-垂体-甲状腺轴功能下降。老年甲状腺功能减退症（甲减）患病率高，在诊断和治疗方面存在诸多的争议，是目前的研究热点。老年甲减的临床表现不典型，往往合并多种疾病。亚临床甲状腺功能减退对老年人心血管、认知、生活质量和寿命的影响和左旋甲状腺素片（L-T4）替代治疗获益不确定。年龄特异性促甲状腺激素（TSH）参考值尚未确定，老年甲减患者的过度诊断和过度治疗的风险高。临床甲减和亚临床甲减的治疗时机不同。对待老年甲减患者，临床医生需要综合评估，谨慎对待，制定个体化治疗方案。关键词：甲状腺功能减退症；老年；诊断；治疗甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征，分为临床甲减（overthypothyroidism）和亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism，简称亚甲减）。甲减是老年人的常见病，患病率女性高于男性，影响5%~20%的女性和3%~8%的男性[1]。亚临床甲减在老年人中最常见，我国的患病率高达19.87%[2]，90%属于轻度亚临床甲减。自上个世纪以来，世界各国均面临老龄化的问题，我国目前60岁以上老年人占总人口18.1%，65岁以上老年人达到12.6%。老年甲减，尤其是轻度亚临床甲减，患病率高，在诊断和治疗方面存在诸多的争议，缺乏相关的共识和指南，是目前临床上亟待解决的问题，也是目前的研究热点。本文将就老年甲减的临床特点、诊断和治疗面临的问题等方面进行系统阐述。1老年人下丘脑-垂体-甲状腺轴的特点随着年龄的增长，下丘脑-垂体-甲状腺轴会发生复杂的变化，这些变化不仅仅是促甲状腺激素（TSH）的量，还包括TSH生物活性、甲状腺细胞对TSH的敏感性以及甲状腺激素代谢的变化。老年人甲状腺碘摄取和有机化减少，对TSH反应降低，甲状腺激素产生减少，同时外周四碘甲状腺原氨酸（T4）到三碘甲状腺原氨酸（T3）转化率下降，激素清除率降低，垂体对促甲状腺激素释放激素（TRH）反应性降低，TSH昼夜节律变化减少。80~85岁以上的高龄老年人夜间TSH高峰部分或完全消失，类固醇介导的抑制作用减弱[3]。循环中TSH水平随着年龄的增加而上升：在80岁的人群中，上限6.0mU/L，在90岁以上达到8.0mU/L[4-5]。总体而言，老年人的特点是下丘脑-垂体-甲状腺轴下调。老年人甲状腺功能下降只是代谢需求减少的结果，还是代表了一种保护反应以抵御衰老过程中分解代谢的增加，仍是一个有争议的问题。2老年甲减临床特点老年人甲减的起病隐匿，进展缓慢，临床表现不典型或者缺乏相关表现，且极易与衰老的症状和常见合并疾病表现相混淆。研究发现，在年轻甲减患者中常见的13种非特异性症状（甲状腺肿、吞咽困难、颈前区疼痛、喘息、气短、心悸、便秘、脱发、皮肤干燥或敏感、躁动、情绪不稳、疲倦、眩晕），只有3种（疲倦、气短、喘息）在老年患者中常见[6]。甲减老年人的神经系统表现，主要为记忆力减退、失眠、躁动、沮丧、情绪低落等，常被误诊为老年痴呆或抑郁。胆固醇升高可能是老年人甲减的唯一表现。亚甲减的症状和体征在老年人中更加不易觉察，多无症状或仅有非特异性症状，与衰老症状或老年精神症状不易区分。因此，老年人的甲减极易漏诊和误诊，对于出现非特异性症状的老年人，应注意筛查甲减。2.1 老年甲减对心血管系统的影响 临床甲减对心肌收缩力、血管阻力和内皮功能均有影响，并且在适当的治疗后是可逆的。然而，亚甲减对心血管系统的影响和治疗是否获益仍在争论中，在年轻人中已经明确了相关性，而在老年人中得到的是相互矛盾的结果[7-9]。当TSH10mU/L时，老年亚甲减患者心衰的发生风险增加，但是亚甲减与其他心血管疾病及心血管死亡之间的关系的研究结果不一致[10-12]。2.2 老年甲减对认知的影响 甲状腺激素与大脑发育和认知能力密切相关。甲减患者的脑电图、脑血流量和视觉诱发电位都有相应改变。甲减老年人各种学习能力、单词流利度、视觉空间能力和精神状态等神经心理学测试受损。而亚临床甲减对老年人认知影响的结果很不一致。一项研究显示，血清TSH2.1mU/L的女性患阿尔茨海默病（AD）的风险增加，而在男性中没有增加[13]。而其他研究报告了不同的结果，在一项对名认知正常的老年受试者（年龄在60~90岁）进行的纵向研究中，没有发现TSH或甲状腺激素与海马萎缩或发展为AD的风险之间存在关联[14]。来自13项研究的一项荟萃分析表明，仅在75岁以下和TSH水平较高的个体中，亚甲减和认知障碍存在相关性，而将所有研究人群作为一个整体来分析，则二者的相关性消失[15]。其他亚甲减和认知的研究也没有发现相关性[16]。考虑到甲状腺激素在中枢神经系统中的重要作用和目前研究结果的不一致性，扩大研究的年龄范围或建立长期的队列研究以更好地评估亚甲减是否、何时以及如何增加认知损害的风险，将会提供更好的证据。2.3 对生活质量的影响 研究发现老年亚甲减患者与甲功正常者在生活质量方面没有差异[17]。还有研究显示老年亚甲减患者的生活质量没有下降，甚至高于甲功正常者[18]。2.4 对寿命的影响 甲状腺激素通过对新陈代谢的影响和氧化应激途径，在衰老过程中起着重要作用。实验数据证明了甲状腺激素与寿命的相关性。长寿的动物模型的甲状腺激素水平较低。包括百岁老人在内的多项人群研究表明与年龄相关的轻度甲状腺功能减退似乎有益于长寿[19]。3诊断老年人甲减临床症状和体征往往不典型，主要依据实验室检查来诊断。血清TSH升高，FT4、TT4降低可诊断为临床甲减。老年甲减需要和老年衰弱综合征、老年认知功能障碍、抑郁症、老年心衰、贫血以及食欲下降、便秘等消化系统疾病相鉴别。亚临床甲减患者仅有血清TSH升高，而FT4、TT4保持正常。诊断亚甲减时需要排除其他原因引起的血清TSH增高：（1）抗TSH自身抗体导致TSH测定值假性增高；（2）甲状腺功能正常病态综合征的恢复期；（3）20%的中枢性甲减患者表现为轻度TSH增高；（4）肾功能不全：10.5%的终末期肾病患者有TSH增高；（5）糖皮质激素缺乏可以导致轻度TSH增高；（6）生理适应：暴露于寒冷9个月，血清TSH升高30%~50%；（7）亚急性甲状腺炎甲状腺功能恢复阶段；（8）药物：胺碘酮和锂等。诊断亚甲减需排除暂时性TSH升高，2~3个月后重复测定TSH及FT4、TT4水平，TSH仍然升高且FT4、TT4正常，方可诊断亚甲减。关于老年人TSH的参考值：TSH正常参考值上限是甲减，尤其是亚临床甲减诊断的重要指标。随着年龄的增长，TSH的分布和参考限值向更高水平移动，采用基于普通人群的TSH参考值，亚甲减的患病率可能会被高估，导致过度诊断和过度治疗。在NHANES研究中，对所有年龄组采用统一的TSH参考范围，导致约70%TSH略高的老年人被诊断为亚甲减[4]。我国的一项研究中使用特定年龄的血清TSH参考范围，老年人亚甲减的患病率为3.3%，明显低于基于普通人群参考范围的患病率（3.3%vs.19.87%）[2]。此外，轻度升高的TSH在老年人未发现与不良预后有关[20-21]。因此，有人建议改为使用特定年龄的参考限值。然而，在特定年龄的TSH参考范围成为常规临床实践的一部分之前，还需要进一步的研究验证。目前仍推荐使用普通人群的TSH参考值。4治疗老年甲减的治疗目的是改善症状，提高生活质量，减少不良结局。老年人临床甲减和亚临床甲减的治疗有所不同。老年临床甲减的治疗：临床甲减进行适当的甲状腺素替代治疗可以缓解甲减症状，认知和心血管功能也可以达到改善。左甲状腺素（L-T4）是最主要推荐药物。老年亚临床甲减的治疗：老年亚临床甲减是否给予甲状腺激素治疗仍然存在诸多争议。首先，甲状腺激素替代治疗能否降低老年亚甲减患者心血管风险存在争议。L-T4治疗能否改善老年亚甲减患者，尤其是70岁以上患者的心血管相关结局，相关研究还不充分，目前尚未得出确切结论。此外，包括TRUST研究在内的多项研究并未发现L-T4治疗有改善认知功能和生活质量的作用[22]。目前还没有评估L-T4治疗对老年亚甲减患者心血管结局和认知影响的随机临床试验，导致缺乏明确和广泛认可的共识或指南。因此，还需要进行相关临床对照试验来提供证据。过度治疗（医源性甲亢）的风险在老年患者尤其突出，主要包括房颤、骨质疏松和骨折[23]。年Grossman等[24]发现65岁以上老年轻度亚甲减患者给予L-T4治疗者死亡率增加。由于治疗的益处在老年亚甲减患者中尚需确认，且存在过度治疗的危险，带来不良后果，所以老年亚甲减患者的L-T4治疗要更加谨慎。建议老年亚甲减应基于TSH升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关危险因素和合并疾病进行个体化治疗：（1）80岁以上高龄老年亚甲减患者：缺乏L-T4治疗获益的证据，甚至有研究发现TSH的升高与死亡率负相关[25]。因此，不建议行常规L-T4替代治疗，建议随访观察，每6个月监测1次甲状腺功能。（2）70~80岁老年亚甲减患者：TSH≥10mU/L者根据个体情况制定治疗方案，如果有甲减症状、心血管疾病危险因素，考虑给予L-T4治疗；TSH10mU/L者建议随访观察，每6个月监测一次甲状腺功能。（3）60~70岁的老年亚甲减患者：TSH10mU/L者根据个体情况制定治疗方案，如果有甲减症状、TPOAb阳性、心血管疾病危险因素，考虑L-T4治疗。其中因甲减症状开始治疗的，TSH达标后3~4个月后症状未见缓解或出现不良反应的，应逐渐停止治疗。如果无上述情况，不推荐治疗，每6个月监测1次甲状腺功能；TSH≥10mU/L则推荐L-T4治疗。老年甲减患者的治疗中还要特别注意虚弱的患者更容易出现药物副反应，需要在L-T4的疗效与过度治疗之间仔细平衡。治疗前建议先进行综合评估，包括是否存在虚弱综合征和合并症。TSH的控制目标根据患者的具体情况确定：无心脏疾病或相关危险因素的60~70岁老年人，血清TSH的控制目标应可与普通成年人相同；70岁以上的老年甲减患者，血清TSH控制于4~6mU/L；有心律失常或骨质疏松性骨折风险的老年患者，TSH应控制于6或7mU/L。老年人所需的L-T4剂量往往低于成年人。建议采取低剂量起始，缓慢加量，密切监测的治疗原则。L-T4的起始剂量应低于成年人，如果患有缺血性心脏病或体重过低，则起始剂量应更低，一般12.5~25.0μg/d。治疗初期每4~6周复查甲状腺功能，并根据检查结果调整L-T4剂量，每次调整剂量在12.5~25.0μg/d，直至达到治疗目标。治疗达标后，至少每6~12个月复查甲功。老年甲减患病率高，常伴有虚弱、合并多种疾病，多种联合用药。年龄特异性TSH参考值尚未确立。老年亚临床甲减与年轻患者不同，对心血管、认知和生活质量的影响及L-T4替代治疗的获益尚不明确，过度治疗的风险高。还需要临床对照研究来提供更多的诊断和治疗依据。所以，老年甲减的管理要加谨慎，强调综合评估，实行个体化治疗。参考文献（略）中国实用内科杂志实至名归
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