学术荟萃张刚成先天性心脏病相关性肺

来源：心脏病治疗时间：2017-12-21

张刚成

医院

主任医师，教授，硕士研究生导师。现任医院先心病中心主任...

　　先天性心脏病在我国婴儿出生缺陷发生率长期排在第一名，先心病相关肺动脉高压在我国肺高压发病率亦长期排名第一，直接关系到患者的生存、生活质量和预后，PAH是决定各型CHD手术适应证和预后的关键因素，是先心病专业必须要重点　　国外注册登记研究报道，CHD相关性PAH患病率为1.6－12.5例/百万，在CHD患者中PAH的发病率为4.2－15％，其中艾森曼格综合征发生率为4－8％。我国先天性心脏病发病率在足月活产新生儿中为0.8－1.1％，但CHD－PAH尚缺乏大规模流行病学资料。医院报道住院诊治的CHD患者中PAH的发生率约为39.8％，成年CHD患者PAH的发生率约为33.9％，远高于国外报道。法国PAH注册登记研究报道，CHD－PAH是排名第二位的继发性肺动脉高压，在我国缺乏全国范围的多中心注册登记研究，单中心研究CHD－PAH发病率在各型肺动脉高压中常年位居第一位，但近十年来有明显减少的趋势。在各型先心病当中，房间隔缺损等三尖瓣前的缺损患者中PAH发病率较低且发病较晚，室间隔缺损、动脉导管未闭等三尖瓣后的缺损的PAH发病率较高且发病年龄明显偏小。不同类型的缺损PAH发病率也不同，复合畸形发生PAH的比例最高，其次为动脉导管未闭，国外则有报道主肺动脉窗、房室间隔缺损PAH发病率分别列第一、二位。近年来，一些复杂先心病术后的肺动脉高压也逐渐引起　　2.1CHD－PAH的临床分类：根据年ESC/ERS指南，CHD－PAH临床分为艾森曼格综合征、左向右分流相关的PAH、PAH伴小的/合并的缺损、术后PAH（表1）表1先天性心脏病相关性肺动脉高压临床分类

　　2.2CHD－PAH的临床分期：CHD－PAH根据体－肺分流程度分为动力型和阻力型两期。动力型肺血管床尚未发生不可逆性改变，术后肺动脉压力可降到正常。阻力型肺血管床病变已经不可逆，关闭缺损后肺动脉压力不能降到正常，患者生活质量差，生存时间短。介入两者之间的为艾森曼格综合征前期或CHD－PAH临界状态，现在是研究热点，术前通过积极的靶向治疗，这部分患者还是有关闭缺损达到治愈的机会的。

3、CHD－PAH的诊断与筛查

　　CHD－PAH患者的症状随着肺血管床的病理学改变呈“S形”渐进式发展，血液通过先天性的房间隔缺损、室间隔缺损或复杂缺损时的体－肺循环分流，会造成肺动脉压力和肺血管阻力的逐渐增加，并伴有症状严重程度的变化。发病初期可以没有症状，随着肺血的增多，患者反复出现肺炎心衰；随着PVR增加至超过体循环阻力，分流变为双向，患者症状会逐渐减轻至消失；当PVR进一步增高，更多的缺氧血在返流逆转后进入体循环，患者出现紫绀，同时呼吸困难、活动耐力下降以及心律失常导致的心悸等症状逐渐加重，晚期出现咯血、心绞痛及晕厥等表现。同样，体征也随着PAH和PVR的增高而变化，最初的CHD左向右分流的杂音会逐渐减轻至消失，三尖瓣/肺动脉瓣返流的杂音开始出现，而肺动脉瓣区第二心音持续分裂亢进，四肢末梢血氧饱和度下降出现杵状指等。

　　所有的CHD患者均需要筛查PAH，判断手术指针和预后。一般结合病史、体检、超声心动图、胸片和心电图可以初步诊断CHD－PAH，确诊则需右心导管检查。三尖瓣前的缺损如房间隔缺损、肺静脉异位引流等易漏PAH，如果超声提示肺动脉增宽，缺损处双向分流，应常规做右心导管检查判断PAH是否有手术指针。三尖瓣后的缺损如室间隔缺损、动脉导管未闭通过体检和超声一般较容易判断PAH状态，但重度PAH双向分流的动脉导管未闭杂音和血流均不明显，容易漏诊，故所有CHD－PAH超声均应加做锁骨上窝切面，判断是否有动脉导管未闭，必要时做右心导管和造影检查。

4、血流动力学评价和手术指征及争议

　　CHD－PAH患者手术适应证的判断应该非常慎重，肺动脉高压由动力型发展到阻力型是一个比较长的渐进过程，需要经历肺血流量增加、肺动脉收缩、内皮损伤、平滑肌增生、血管重构、血栓形成等多重因素反复相互作用，判断患者肺血管床处于哪一种状态、术后肺动脉压力能否下降即肺动脉血流动力学评价极其重要。先天性的分流作为右心系统减压阀，一旦闭合，血流动力学上就变成了特发性肺动脉高压，其远期预后远较艾森曼格综合征差，中位生存期数仅2.8年，而艾森曼格综合征患者平均生存时间可长达53年。

　　右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，但判断是否有手术指针不能单纯依赖心导管资料。ESC肺高压指南确定PVR＞4.6Woods单位或者肺血管阻力指数大于8Woods/m2是不能进行手术或介入矫正心脏畸形的红线。然而事实上国内大部分心脏中心都有超过这一标准的大量病例手术也能取得良好的效果，而且肺动脉压力正常的患者术后也可能会出现迟发性PAH，如果仅根据导管数据来判断手术指针，很多病例会失去手术机会。还有三种有创检查也是判断肺血管床状态的很好补充手段：肺血管反应试验、肺小动脉造影和试封堵试验，但均无明确统一的指征标准。

　　判断CHD－PAH的手术适应征应该综合多种临床手段：如果无心功能不全的症状、杂音明显、血氧饱和度基本正常、肺血多、无残根样改变、彩超提示双向分流或左向右为主，心导管检查肺/体循环血流量比值（Qp／Qs）1.5，多具有手术指征，短期调整后即可手术或者介入治疗。否则应该做肺血管反应试验、肺小动脉造影和试封堵试验，如果达到阳性标准也可认为有手术可行性。如果经上述综合判断仍然没有手术指征，还可以给予靶向药物治疗6个月到1年，再复查右心导管等检查，再次综合判断有无手术指征，个别艾森曼格综合征前期患者经过充分靶向治疗后再评估，重新获得了手术机会。经过这一方案确定的手术适应证范围明显较单纯血流动力学指标确定的手术适应证范围广，而且绝大多数病例术后肺动脉压力明显下降，近期、中期效果满意，远期疗效仍在随访过程中。

5、靶向药物治疗带来的新机会

　　在强心、利尿、抗凝等基础治疗上，靶向药物治疗覆盖CHD－PAH术前、术中和术后，甚至维持终生，给重度肺高压患者带来了新机会，而钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂疗效不明确，临床已很少应用，新型药物如法舒地尔、他汀类药物的临床效果仍在研究中。靶向药物主要有以下四类，选择原则和其他类型PAH类似，主要根据WHO功能分级选择药物：

　　5.1前列环素类药物目前国内有吸入型伊洛前列素（已退市）、曲前列尼尔注射剂和贝前列素片。伊洛前列素、曲前列尼尔和依前列醇主要用于心功能III~IV级的PAH患者,多项大规模临床试验证实可显著改善多种类型PAH患者的活动能力、血流动力学和生存率。对CHD－PAH同样效果良好，亦可安全应用于婴幼儿。贝前列素片治疗PAH存在争议，可改善患者活动能力与症状，但血流动力学和心功能分级无改善，亦无证据显示CHD－PAH可从中获益。

　　5.2内皮素受体拮抗剂是目前应用最为广泛的靶向药物，常用药物为双重受体拮抗剂波生坦和马西替坦，选择性ET－A受体拮抗剂即安立生坦。研究显示，波生坦可显著改善CHD－PAH患者运动能力和血流动力学。上述三种药物均获得FDA批准应用于PAH治疗，是改善CHD－PAH患者心功能和延长生存率的一线用药，短中期随访安全有效，远期疗效还需进一步随访。需要特别注意的是，波生坦有10％、安立生坦有0.8－3％的肝功能异常发生率，而马西替坦没有肝毒性，但可引起血红蛋白降低，都是临床需要　　5.3磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗CHD－PAH安全有效，但其疗效随时间延长而降低，维持疗效需要加大剂量，但副作用也随之增加，有指南不推荐应用于儿童病例。伐地那非、他达那非能够改善运动能力和血流动力学参数，特别是他达那非治疗儿童患者同样安全有效。

　　5.4鸟苷酸环化酶激动剂目前唯一试剂为利奥西胍，对PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压都有效。但目前无针对利奥西胍治疗CHD－PAH的临床试验。

　　单一靶向药物疗效不佳时，可升级到其他类型靶向药物，或者联合应用两种或以上靶向药物。靶向治疗CHD－PAH另一重大的意义在于可以通过诊断性治疗，筛查出艾森曼格前期的患者，给这类患者带来手术或者介入的新机会。另外，对于一类术前肺低压的复杂紫绀先心病患者，行姑息或矫治性手术如Fontan类手术，术中或术后由于肺动脉发育不良、肺血流分布不均以及内皮损伤等内环境问题，出现肺循环压增高特别是肺血管阻力的增高，这类患者给于靶向治疗往往能够取得满意的效果，但目前均为单中心小样本资料，远期效果有待进一步证实。

6、长期预后情况

　　CHD－PAH根据不同的分类其预后差异很大。左向右分流相关的PAH可以手术或者介入治疗，术后肺动脉压如果能够长期正常，则远期预后基本等同于正常成年人；艾森曼格前期患者通过积极的靶向治疗，经过充分严谨的再评估，部分病人能够获得关闭缺损的机会，绝大多数病例均能获得较为满意近中期效果，远期疗效有待进一步随访观察；艾森曼格综合征患者长期生存率远较其他PAH要好，三年生存率大约77％，平均寿命32.5±16岁，30岁、40岁和50岁的存活率分别为75％、70％和50％，主要死亡原因为猝死(29.5％)、心力衰竭(22.9％)和咯血(11.4％)。而靶向治疗时代的到来其长期生存期更是可望达到50－60年；PAH伴小的缺损以及CHD术后PAH则基本等同于特发性肺动脉高压，远期预后最差，如果充分、足量、联合靶向治疗仍然效果不佳，则肺移植、心肺联合移植可能是这类患者到终末期的唯一选择，短期对生活质量的改善有明显效果，但长期预后仍然不佳。